Synthetische Lipid A Mimetika zur Erforschung von Lipopolysaccharid Erkennung durch Proteine
- Biotechnologie
Abstract
Die Erkennung von Krankheitserregern, insbesondere Bakterien, durch das Immunsystem von Säugern ist Gegenstand weltweiter intensiver Forschung. Die Aufgabe der angeborenen Immunität besteht darin, eine Infektion während der ersten Tage, die bis zum Einsetzen der erworbenen Immunität vergehen, unter Kontrolle zu halten. Die Proteine des angeborenen Immunsystems sind für die Bekämpfung bakterieller Infektionen von entscheidender Bedeutung. Lipopolysaccharid (LPS) ist ein Hauptbestandteil der komplexen äußeren Wandschicht Gram-negativer Bakterien. Die proximale Region des bakteriellen Lipopolysaccharids, das Glykophospholipid Lipid A, wird von dem Transmembranprotein Toll-ähnlichen Rezeptor 4 (TLR4) und dem intrazellularem Enzym Caspase-4/11 erkannt, die zu den Rezeptoren des angeborenen Immunsystems in Säugern zählen. Erkennung von LPS durch TLR4 und Caspase-4/11 führt in erster Linie zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems vom Wirtsorganismus und zur Beseitigung Gram-negativer Infektionen, kann aber bei schweren Erkrankungen lebensbedrohliche Symptomkomplexe wie Sepsis hervorrufen. Aktivierung von TLR4 ist auch an der Entstehung chronischer Entzündings-, Autoimmun- und Infektionskrankheiten beteiligt. Anderseits wird die Stimulierung von TLR4 mit Substanzen geringerer Toxität zur Impfstoffadjuvantentwicklung eingesetzt. Auf molekularer Ebene erfolgt die Aktivierung des TLR4 durch das Binden von Lipid A an der Bindungstasche von TLR4-Korezeptor Protein Myeloid Differentiation Factor (MD-2), was zur Dimerisierung von zwei TLR4/MD-2/LPS Einheiten in der Zellmembrane führt. Verschiedene Bakterienarten, die sich in der Zusammensetzung des Lipid´s A unterscheiden, können verschiedenen Grad an Dimerisierung des Rezeptorkomplexes hervorrufen. Das Bilden von TLR4/MD-2/LPS Dimeren löst eine entzündliche Reaktion aus und verursacht daher unterschiedlich starke Immunantworten. Bisher wurde ausschließlich die chemische Struktur des Lipids A für die Stärke der entzündlichen Reaktion verantwortlich gemacht. Im Mittelpunkt des Projektes steht die Entwicklung neuer Lipid A Mimetika, in welcher das flexible und mit drei Bindungen verknüpfte Glucosamin Disaccharid des Lipid A durch ein steifes und mit zwei Bindungen verknüpftes Disaccharid ersetzt ist. Die Sekundär-Konformation von Lipid A Mimetika sollte dabei die entscheidende Rolle in der Aktivierung des TLR4 Komplexes und Caspase-4/11 spielen. Mithilfe gezielter chemischer Modifikationen an synthetischen Lipid A Mimetika wird versucht, molekulare Grundlagen der Erkennung von Lipopolysaccharid durch TLR4 und Caspase-4 herauszufinden. Die Ergebnisse sind von enormer Bedeutung für die Entwicklung neuer Immuno-Therapeutika für die Bekämpfung der Autoimmun- und Entzündlichen Erkrankungen sowie für die Erforschung der effizienten Strategien zu Herstellung neuer Impfstoffadjuvanten.
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