Synthetische Glykolipide zur Erforschung von Sepsis

Die Erkennung des Eindringens von pathogenen Bakterien ermöglicht dem angeborenen Immunsystem eine sofortige Immunreaktion, die zur Eliminierung der Krankheitserreger führt. Die Freisetzung des spezifischen bakteriellen Antigens Lipopolysaccharid (LPS, auch als Endotoxin bekannt) aus der bakteriellen Zellwand in den Blutkreislauf des Wirts führt zur Aktivierung der angeborenen Immunität. Die Endotoxin-gesteuerte Stimulierung der Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) und der intrazellulären Protease Caspase-4 – vermittelten Immunaktivierung führt zum Ausschütten von diversen Immunmediatoren, die inflammatorische Reaktionen anregen und eine unterstützende Wirkung zur angeborenen Immunabwehr leisten. Wenn die Krankheitserreger in den Blutkreislauf gelangen, breiten sich die Endotoxine und damit die Entzündungsreaktion auf den gesamten Körper aus. Eine darauffolgende schwere Immunantwort führt zur Sepsis, einem lebensbedrohlichen Zustand, der in etwa 50 Prozent der Fälle zum Tode führt. Die Entwicklung von Substanzen, die eine solche übermassige Immunaktivierung hemmen können ist von großer wissenschaftlicher und therapeutischer Bedeutung. Das wissenschaftliche Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer neuen Klasse entzündungshemmender Moleküle, die TLR4 und Caspase-4 ansprechen. Auf Basis unserer im Vorprojekt erzielten Forschungsergebnisse wird eine neue Generation von innovativen Lipid A Mimetika (Glykophospholipide) synthetisiert und in Bezug auf anti-endotoxische sowie immun-regulierende Eigenschaften untersucht. Die geplanten synthetischen TLR4 Antagonisten sollen eine viel höhere Affinität zu TLR4 als Endotoxin aufweisen und somit die LPS-Bindungstasche am TLR4-Komplex blockieren, so dass die entzündliche Endotoxin-gesteuerte Immunreaktion gehemmt wird. Die chemische Struktur dieser Lipid A Mimetika basiert auf einem künstlichen Disaccharid, das mit Lipidketten und anionischen Phosphatgruppen versehen ist. Durch gezielte chemische Modifikationen können die biologischen Eigenschaften der antagonistischen Glykolipide aber auch so beeinflusst werden, dass Partialagonisten entstehen. Mit diesen Partialagonisten kann die Bindung von LPS am TLR4 Komplex und somit die Entzündungsreaktion blockiert werden, zugleich wird aber eine konstante schwache Immunaktivierung gewährleistet und somit die tödliche durch Sepsis verursachte Immunsuppression überwunden. Die Forschungsergebnisse sollen zur Erforschung der molekularen Mechanismen der Unterbrechung der LPS-vermittelten Immunreaktion dienen und neue Perspektiven in der Behandlung des tödlichen Sepsis Syndroms eröffnen.