Phosphatmodifikationen in LPS und Lipid A mit Glykochemie

Das Immunsystem verfügt über die Fähigkeit, zwischen „selbst“ und „fremd“ zu unterscheiden, was für den Schutz vor Infektionen von grundlegender Bedeutung ist. Auf molekularer Ebene geschieht dies durch spezifische Rezeptoren eukaryotischer Zellen, die charakteristische Fremdmoleküle von Mikroorganismen erkennen. Ein solches Molekül ist das Lipopolysaccharid (LPS), das in der Zellwand von Gram-negativen Bakterien vorkommt und eine Schlüsselrolle bei der Wirt-Pathogen Interaktion spielt. Spezifische Proteinrezeptoren des angeborenen Immunsystems, die LPS erkennen, können entzündliche Abwehrreaktion gegen Infektionen auslösen und die Immunhomöostase unterstützen. Bakterielle Pathogene verfügen über eine Vielzahl von Mechanismen, um ihre Zellwand als Reaktion auf die Übertragung zwischen Umwelt, Vektor und menschlichem Wirt anzupassen, indem sie die Zusammensetzung des LPS verändern und so die Immunantwort der eukaryotischen Zelle beeinflussen. Die Modifikation der Phosphatgruppen der immunstimulierenden Komponente des LPS, einem Glykolipid Lipid A, schützt die Bakterien vor der Erkennung durch kationische antimikrobielle Peptide des Wirts. Die Auswirkungen dieser Modifikationen auf die LPS-Erkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems sind jedoch weitgehend unbekannt. Von besonderer Bedeutung sind die Effekte von Phosphatgruppenmodifikationen auf intrazelluläre LPS-spezifische Rezeptoren, die an der antitumoralen Immunität beteiligt sind. Aufgrund der großen Heterogenität bakterieller Glykane sowie der Instabilität modifizierter Phosphatgruppen können strukturell definierte intakte LPS-Fragmente nicht direkt aus bakteriellen Quellen isoliert werden. Die chemische Synthese stellt jedoch eine zuverlässige Methode dar, komplexe immunmodulatorische LPS-Moleküle aus kleinen Bausteinen zusammenzusetzen. Die Kohlenhydratchemie, oder Glykochemie, bietet vielseitige Werkzeuge zur Synthese komplexer Glykane, wodurch strukturell definierte und homogene Moleküle von hoher Reinheit für biologische Untersuchungen erhalten werden können. Im Rahmen des Projektes werden neue synthetische Ansätze zum Aufbau komplexer phosphorylierter Glykane entwickelt und eine Reihe von bakteriellen LPS- und Lipid A-Molekülen mit modifizierten Phosphatgruppen hergestellt. In Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsgruppen auf dem Gebiet der Immunologie und der Strukturbiologie wird die immunbiologische Aktivität und Interaktion unserer synthetischen phosphorylierten Glykolipide und LPS-Moleküle mit entsprechenden Proteinen untersucht. Durch die Entwicklung einer Sammlung synthetischer Varianten bakterieller Lipid A- und LPS-Moleküle mit einzigartig modifizierten Phosphatgruppen zielen unsere Forschungsarbeiten darauf ab, die strukturelle Basis ihrer Interaktion mit Immunrezeptoren aufzuklären und die molekularen Grundlagen der antitumoralen und antibakteriellen LPS-induzierten Immunität zu erforschen.