Grüne Plattform zur Untersuchung von Krebs-Glykosignaturen

Trastuzumab (Tz) ist das erste von der FDA zugelassene Therapeutikum zur Behandlung von ErbB2+-Magenkrebs (GC). ErbB2 durchläuft eine umfangreiche Glykosylierung, die die Dynamik und Aktivierung der Rezeptorzellen streng kontrolliert. Auch die krebsassoziierte Glykosylierung (TACAs) an der ErbB2-Tz-Bindungsdomäne treibt die Resistenz von GC-Zellen gegen die Tz-Zytotoxizität aktiv voran, was ihre klinische Wirksamkeit untergräbt. Bisher hat die strukturelle Heterogenität von ErbB2-Glykanen die eindeutige Identifizierung und Validierung von Tz-sensitiven/resistenten TACAs und die klinische Implementierung von glykansensitiven Biomarkern für die prognostische und therapeutische Stratifizierung von ErbB2+GC-Patienten behindert. Daher bedarf die Rolle, die spezifische ErbB2-TACAs bei der erworbenen Tz-Resistenz spielen, einer weiteren Klärung. Dies wurde durch mehrere biotechnologische Hürden aufgehalten, darunter die effiziente Synthese von maßgeschneiderten Glykokonjugaten.Pflanzen eignen sich gut für die vorübergehende Expression von Glykoproteinen, ohne dass eine genetische Transformation erforderlich ist. In Bezug auf die Glykosylierung bieten Pflanzen den Vorteil eines begrenzten N-Glykan-Prozessierungsrepertoires, was eine flexible schrittweise Überexpression von Glykosyltransferasen ermöglicht, die für die Anpassung der Glykane erforderlich sind. Unser Ziel ist es aufzuklären, wie unterschiedliche ErbB2-Glykane die Bindungsaffinität und -funktion von Tz beeinflussen, um sie so als molekulare Gatekeeper des therapeutischen Ansprechens von Tz in ErbB2+ GC zu validieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass pflanzliche "synthetische Glykane" genutzt werden können, um den ErbB2-Zuckercode zu knacken, der molekularen Prozessen zugrunde liegt, die zur GC-Therapieresistenz führen. Wir werden die Toleranz der Pflanzen gegenüber Glykoengineering nutzen, um ErbB2 herzustellen, das GC-Glykosignaturen nachahmt, und Tz-sensitive/resistente ErbB2-Glykoformen zu identifizieren.