Buffer Region QM/MM Ansatz - BuRNN für biomolekulare Simulationen von Protein-Ligand Komplexe und metalloorganische Moleküle

Die computergestützte Chemie hat in den letzten Jahrzehnten bedeutende Fortschritte bei der Untersuchung biomolekularer Eigenschaften erzielt. Molekulare Simulationen ermöglichen eine detaillierte Untersuchung verschiedener makroskopischer thermodynamischer und struktureller Eigenschaften. Die Genauigkeit dieser berechneten Eigenschaften hängt jedoch stark von der Qualität des empirischen Kraftfeldes (MM) ab, das zur Bewertung der zugrunde liegenden Wechselwirkungen verwendet wird. Empirische Kraftfelder mit ihrem vereinfachten Ansatz, Atomen partielle Punktladungen zuzuweisen, versagen oft bei der Beschreibung vieler nichtklassischer Phänomene wie Ladungstransfer, Polarisation oder angeregte Zustände. Daher ist eine quantenmechanische (QM) Beschreibung unumgänglich. Leider ist der Rechenaufwand für QM-Berechnungen immens, was kontinuierliche Trajektorien auf QM-Ebene selbst für kleine Systeme undurchführbar macht. Um dieser Herausforderung zu begegnen, wurden hybride QM/MM-Verfahren entwickelt. Diese Methoden schließen die Lücke zwischen Genauigkeit und Zeiteffizienz, indem sie eine präzise Beschreibung auf QM-Ebene für einen kritischen kleinen Teil eines Systems ermöglichen, der als „innerer Bereich“ bezeichnet wird. In jüngerer Zeit haben maschinell gelernte interatomare Potentiale (MLIPs) gezeigt, dass sie in der Lage sind, die Potentialenergieoberfläche auf der zugrunde liegenden QM-Referenzebene zu erlernen, was zu einer erheblichen Beschleunigung der Berechnungen führt. Die BuRNN-Methodik zielt darauf ab, traditionelle QM/MM-Verfahren weiter zu verbessern, indem sie auf die MLIP/MM-Ebene übergeht, was zu Beschleunigungen von mehrere Größenordnungen führt und indem sie eine zusätzliche Buffer Region einführt, der auf beiden theoretischen Ebenen berechnet wird, um Artefakte an der QM/MM-Schnittstelle zu reduzieren. Da sich BuRNN bereits für einen Hexaaquairon(III)-Komplex in Wasser bewährt hat, ist es unser erstes Ziel, die BuRNN-Methodik in zunehmend komplexeren Systemen, wie Protein-Ligand-Systemen und metallorganischen Verbindungen, weiterzuentwickeln und zu evaluieren. Unser zweites Ziel besteht darin, einen robusten Arbeitsablauf zur Generierung von MLIPs für komplexe Systeme zu implementieren, indem wir verbesserte Sampling-Techniken auf der MLIP-Ebene einbeziehen. Schließlich streben wir an, die Berechnungen der relativen freien Bindungsenergien voranzutreiben, indem wir Perturbationen auf der MLIP-Ebene zulassen. Dadurch sollen die Vorhersagen der Protein-Ligand-Bindungsaffinität verbessert und genaue Berechnungen der freien Energien für die koordinative Bindung in metallorganischen Komplexen ermöglicht werden.