Targeting der humoralen und zellulären Immunantwort durch Modulierung eines anti-idiotypischen Antikörpers, der HIV-1 gp41 nachahmt

Targeting der humoralen und zellulären Immunantwort durch Modulierung eines anti-idiotypischen Antikörpers, der HIV-1 gp41 nachahmt “Internal image“ Antikörper sind eine Unterklasse von anti-idiotypischen Antikörpern, die ein Antigen funktionell oder sogar strukturell nachahmen können. Basierend auf diesem Mechanismus wurde ein anti-idiotypischer Antikörper (Ab2/3H6) gegen den vielversprechenden humanen monoklonalen Antikörper 2F5 generiert, der in der Lage ist eine Anzahl von primären HIV-1 Isolaten zu neutralisieren. Weil die Entwicklung von 2F5-ähnlichen Antikörpern bis jetzt fehlgeschlagen ist und die Expression und passive Verabreichung von monoklonalen Antikörpern (mAb) generell sehr teuer ist, wird immer noch intensiv nach einer aktiven Immunisierung gesucht. Ab2/3H6 ist ein solcher potentiellen Impfstoff-Kandidaten, welcher leicht sowohl HIV-infizierten Patienten als auch gesunden Individuen verabreicht werden kann. Im Rahmen dieses FWF-Projektes wird der chimäre Ab2/3H6 vollständig humanisiert um (1) die unspezifische Immunreaktion gegen den Maus-Antikörper (HAMA) zu minimieren und (2) die spezifische Immunantwort gegen die Antigenbindungsstelle von Ab2/3H6 zu erhöhen. Zusätzlich fokussieren wir uns auf die zelluläre Immunantwort da diese Art von Immunreaktion eine wichtige Rolle in der Entwicklung eines aktiven Impfstoffs gegen HIV-1 spielt. Das wird mit Hilfe eines neuen humanen Ab2/3H6/Interleukin-15 Fusionsproteins durchgeführt welches weiter in vitro und zuletzt in vivo untersucht wird. Wir wollen auch den Nutzen einer spezifischen Tetanus Toxinsequenz untersuchen, welche die spezifische Immunogenität von Ab2/3H6 erhöht. Die in vivo Studien werden in einem Kaninchen Tiermodell durchgeführt da diese Spezies in der Lage ist, humanähnliche CDRs (complementarity determining regions) zu generieren, die für eine 2F5-ähnlichen Immunantwort wichtig sind. Schlussendlich wollen wir eine Kristallstruktur vom 2F5/Ab2/3H6 Komplex erstellen um die genaue Interaktion der beiden Moleküle und essentielle Interaktionen für eine weitere Impfstoffentwicklung zu ergründen.