Synthetische Endotoxin Mimetika als Modulatoren der TLR4-MD-2-vermittelten Immunantwort
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Abstract
Das angeborene Immunsystem erkennt pathogene gram-negative Bakterien an konservierten Strukturmerkmalen, die auf bakteriellen Oberflächenmolek¨¹len lokalisiert sind und als Endotoxine bezeichnet werden. Endotoxine sind aus chemischer Sicht Lipopolysaccharide (LPS), deren Lipid Komponente, auch Lipid A genannt, für die endotoxischen Wirkungen verantwortlich ist. Nur Endotoxine, deren Lipid A eine charakteristische ("endotoxische") Konformation aufweist, sind zur Wechselwirkung mit den Rezeptoren des angeborenen Immunsystems befähigt. Der entscheidende Partner für Endotoxin ist Toll-like Rezeptor 4 (TLR-4), der in der Lage ist geringste Mengen mikrobieller Endotoxine im Körper des Wirtes zu erkennen und die ersten Verteidigungsmechanismen, unter anderem die Freisetzung von hormonartigen Mediatoren, den Zytokinen, durch inflammatorische Zellen auszulösen. Die Überproduktion von Zytokinen während einer Sepsis zählt zu den schlimmsten Auswirkungen der Endotoxine auf den Menschen (von Schüttelfrost und Fieber bis hin zum Kreislaufversagen mit anschließender Fehlfunktion sämtlicher Körperorgane und tödlichem Schock). Paradoxerweise können Endotoxine (LPS), durch Wechselwirkung mit TLR4 und Zytokin-produzierenden Zellen, den Körper allgemein gegen bakterielle und virale Infektionen sowie selbst gegen Krebs widerstandsfähiger machen. Nach bisher vorliegenden Befunden benötigt TLR4 für eine erfolgreiche Interaktion mit Endotoxin das Hilfsprotein MD-2 mit dem er nur als Homodimer wirksam ist. Forschungsziel ist zum besseren Verständnis der Beziehungen von Struktur und Funktion bakterieller LPS beizutragen und die molekularen Mechanismen, die für die Erkennung und die Bindung von Endotoxin an seinen Rezeptor (TLR4-MD-2 Komplex) verantwortlich sind, aufzuklären. In diesem Projekt beschäftigen wir uns mit der Rolle der chemischen Struktur und drei-dimensionalen „endotoxischen¡° Konformation des MD-2-gebundenen Endotoxins bei immuno-chemischen Reaktionen. Der Hauptteil der geplanten Arbeit betrifft dabei die Synthese neuer Endotoxin Analoga die eine wichtige Voraussetzung zur Untersuchung der komplexen Mechanismen der Signalübertragung durch TLR4-MD-2-LPS darstellen. Das Ziel dieses Vorhabens ist es, aufgrund der vor kurzem veröffentlichten Röntgenstruktur des TLR4-MD-2 im Komplex mit gebundenem Endotoxin, eine Reihe neuer synthetischer Endotoxin Mimetika herzustellen um auf derer Basis eine umfassende Struktur-Wirkungsanalyse der Interaktion von Endotoxin mit TLR4-MD-2 durchzuführen. Die Untersuchungen sollen dabei zu einem besseren Verständnis sowohl der entzündlichen Reaktionen, die durch Endotoxine ausgelöst werden, als auch den Wirkmechanismen des LPS bei infektiösen und Autoimmunerkrankungen führen. Auf der Basis des erworbenen Wissens über die immunbiologisch relevanten Endotoxin - Rezeptor (TLR4-MD-2) Struktur-Funktions-Beziehungen ist es unser Ziel, gemeinsam mit nationalen und internationalen Kooperationspartnern, neue chemo- und immunotherapeutische Ansätze für künftige klinische Anwendungen zu entwickeln.
dx.doi.org
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