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Gewählte Dissertation:

Nino Trattnig (2018): Synthesis and vaccine potential of novel oligomannosides against HIV-1.
Dissertation - Abteilung für Organische Chemie (DCH/OC), BOKU-Universität für Bodenkultur, pp 270. UB BOKU obvsg

Datenquelle: ZID Abstracts
Abstract:
Gp120 ist ein wichtiges Protein auf der Oberfläche des Humanen Immundefizienz-Virus. Es enthält Oligomannosecluster (gp120) die von mehreren breit neutralisierenden Antikörpern erkannt werden und daher ein wichtiges Ziel für die HIV-1 Impfstoffentwicklung darstellen. Ein aus dem Bakterium Rhizobium radiobacter Rv3 isoliertes Lipooligosaccharid (LOS) ähnelt diesen oligomannosidischen Strukturen. In Vorarbeiten wurden durch die Immunisierung von Mäusen mit thermisch inaktivierten R. radiobacter Antikörper gebildet, die monomeres GP120 binden. Um das Potential von Glykan-Mimetika zur ermitteln, die sowohl den viralen als auch den bakteriellen Strukturen entsprechen, wurden mehrere neuartige Oligomannoside synthetisiert. Diese basierten auf dem Pentasaccharidfragment αMan1.2αMan1.2αMan1.3[αMan1.6]Man das zu 4 Heptasacchariden verlängert wurde. Um möglichst effektive Mimetika zu erzeugen, wurden die monovalenten Liganden in multivalente Dendrimere umgewandelt. Ein an den Liganden installierter Spacer ermöglichte die weitere Kopplung an Rinderserumalbumin mit verschiedenen Konjugationsmethoden. Einige dieser Glykokonjugate zeigten eine Bindung zu dem breitneutralisierenden Antikörper 2G12. Desweiteren wurden Antikörper der PGT-Familie von einem konjugierten Heptamannosid mit hoher Affinität gebunden. Eine anschließende Immunisierung von Hu-Ab-transgenen Ratten führte zu IgM Antikörpern die zahlreiche HIV Stämme neutralisierten. Basierend auf diesen Resultaten wurde eine weitere Synthese entwickelt, die auch die bakterielle Kernstruktur (GlcNAc2Kdo2) beinhaltete. Ein α-selektiver Kdo-Fluorid-Donor ermöglichte die Einführung der Kdo-Reste. Mit einem orthogonal geschützten reaktiven Mannose-Donors konnte auch eine Glykosylierung der relativ unreaktiven 5-OH Position von Kdo realisiert werden. Nach weiterer Verlängerung mit einem Mannosetrisaccharid und globaler Entschützung wurde letztendlich erfolgreich das zentrale Oktasaccharid von R. radiobacter aufgebaut.

Betreuer: Kosma Paul
1. Berater: Zamyatina Alla
2. Berater: Schäffer Christina

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