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Gewählte Diplomarbeit / Masterarbeit:

Bernhard Roither (2019): A molecular dynamics study of the immune checkpoint PD-1: Analysis of conformational changes upon binding of PD-L1 and the therapeutic monoclonal antibodies nivolumab and pembrolizumab.
Diplomarbeit / Masterarbeit - Institut für Molekulare Modellierung und Simulation (MMS), BOKU-Universität für Bodenkultur, pp 65. UB BOKU obvsg

Datenquelle: ZID Abstracts
Abstract:
Das Programmed cell death protein I (PD-1) ist ein Immun-Checkpoint Rezeptor auf der Oberfläche von T-Lymphozyten. Das Binden des Liganden PD-L1 aktiviert die immunsupprimierende Wirkung von PD-1 die zur Apoptose der antigenspezifischen T-Zelle führt. Verschiedenste Krebsarten produzieren PD-L1 und töten somit krebsspezifische T-Zellen ab. Aufgrund dessen hat sich PD-1 als geeignetes Ziel für Krebsimmuntherapie erwiesen. Mithilfe der kürzlich entwickelten Antikörper (AK) Nivolumab und Pembrolizumab wird PD-1 von PD-L1 abgeschirmt. Die AK binden an den Rezeptor und verhindern so die Interaktion mit PD-L1. Obwohl die Antikörpertherapie die komplette Remission ermöglichen kann, kommt es häufig zu einem Rezidiv und schweren Nebenwirkungen. Um die Weiterentwicklung der Medikamente zu gewährleisten ist ein besseres Verständnis des Rezeptors essenziell. So drängt sich etwa die Frage auf wieso das Binden von PD-L1, nicht aber das Binden der beiden AK, den Rezeptor PD-1 aktiviert. Mittels Molekulardynamik-Simulationen konnte die Flexibilität der Domänen, Konformationsänderungen und Interaktionsenergien untersucht werden. Mithilfe von Cluster Algorithmen und multidimensionaler Skalierung wurden wichtige Konformationen des Rezeptors und seiner interagierenden Domänen identifizier. Dabei zeigten sich je nach Bindungspartner erhebliche strukturelle Unterschiede in PD-1. Es konnte gezeigt werden, dass der BC-loop zwei verschiedene Konformationen im gebundenen Zustand mit PD-L1 annimmt. Damit konnten zwei widersprüchlich wirkende Ergebnisse aus der Literatur vereint werden. Des Weiteren wurde eine neue CC‘-loop Konformation entdeckt. Gebunden an Pembrolizumab kann der CC‘-loop, neben der offenen und geschlossenen, eine dritte Konformation einnehmen. Aufgrund der strukturellen Unterschiede von PD-1 in den jeweiligen Bindungszuständen kann die Signaltransduktion basierend auf einer aktiven extrazellulären PD-1 Domäne nicht ausgeschlossen werden.

Beurteilende(r):
1.Mitwirkender: Oostenbrink Chris

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