BOKU - Universität für Bodenkultur Wien - Forschungsinformationssystem
Gewählte Dissertation:
Clemens Dürrschmid
(2015):
Cellular and Molecular Mechanisms of Angiotensin-II-Mediated Cardiac Interstitial Fibrosis.
Dissertation - Institut für Biotechnologie,
BOKU-Universität für Bodenkultur,
pp 127.
UB BOKU
obvsg
- Abstract:
- Einleitung: In vielen Herzerkrankungen finden sich erhöhte Konzentrationen von Angiotensin-II. Studien haben gezeigt, dass Ang-II die MCP-1 abhängige Migration von spindelförmigen CD34+CD45+ myeloiden Fibroblast-Vorläuferzellen ins Herz und interstitielle Fibrose verursacht. Da Ang-II die Produktion von TNF stimuliert, und beide kritisch an Herzfunktionsveränderungen beteiligt sind, liegt eine Rolle von TNF in der Entwicklung von interstitieller Fibrose nahe. Ergebnisse: In Mäusen, die Ang-II erhielten, verhinderte Knockout (KO) beider TNF-Rezeptoren interstitielle Fibrose und verringerte die Produktion von MCP-1. In Einzel-KO Mäusen zeigte sich, dass Signalübertragung via TNFR1, nicht aber TNFR2, dafür verantwortlich war. In mit Ang-II behandelten TNFR1-KO-Mäusen wurden keine CD34+CD45+ Zellen gefunden, und Gene, die im Zusammenhang mit Fibrose stehen, waren, anders als in Wildtyp-Mäusen (WT), nicht erhöht exprimiert. Die Herzfunktion war besser in TNFR1-KO- als in WT-Mäusen, was bessere Systolische Verkürzungsfraktion, aufrechte Ejektionsfraktion und gleichbleibender Tei-Index für die Herzleistung zeigten. CD86+CD45+ M1-Makrophagen wurden 1-3 Tage nach Beginn der Ang-II Behandlung in Herzen beider Gruppen gefunden. Später, nach 7 Tagen, wurden CD150+CD45+, CD206+CD45+, und CD301+CD45+ M2-Makrophagen nur in WT-Herzen, nicht aber in TNFR1-KO-Herzen gefunden. Schlussfolgerung: In Reaktion auf Ang-II migrieren myeloide Fibroblast-Vorläuferzellen in das Herz und mediieren interstitielle Fibrose. TNF spielt eine kritische Rolle in der Expression von MCP-1, dem Erscheinen von Vorläuferzellen im Herz und Entwicklung von Fibrose mittels TNFR1, nicht jedoch TNFR2. Im Herz induziert Ang-II eine frühe M1-Umgebung, die in ein späteres M2-Milieu übergeht. TNFR1 is maßgeblich an der Entstehung des M2-Milieus beteiligt, und der Übergang von einer M1- zu einer M2-Umgebung ist für die Entstehung von interstitieller Fibrose infolge von Ang-II-Behandlung erforderlich.
- Betreuer: Grillari Johannes
- 1. Berater: