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Gewählte Dissertation:

Rana Grillberger (2014): Functional characterization of affinity purified anti-ADAMTS13 IgG autoantibodies from patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura and a healthy donor pool.
Dissertation - Institut für Angewandte Mikrobiologie (IAM), BOKU-Universität für Bodenkultur, pp 178. UB BOKU obvsg FullText

Abstract:

Gegen ADAMTS13 gerichtete neutralisierende Immunglobulin G (IgG) Autoantikörper sind die Hauptursache für die erworbene idiopathische thrombotische thrombocytopenische Purpura (aTTP). Die hier vorgelegte Doktorarbeit beschreibt die Charakterisierung von affinitätsgereinigten anti-ADAMTS13 IgGs aus Plasma von Patienten mit aTTP sowie einem Plasmapool von gesunden Spendern. Alle Präparationen enthielten die IgG Unterklassen IgG1 bis IgG4, wobei mengenmäßig IgG2 am häufigsten war, gefolgt von IgG1 und IgG3/4. Für die aus aTTP Patienten gereinigten anti-ADAMTS13 IgGs wurden Dissoziationskonstanten von ~1 nM bestimmt. Wie erwartet, blockierten die TTP Antikörper konzentrationsabhängig die Interaktion von ADAMTS13 mit VWF. Ähnlich gereinigte anti-ADAMTS13 IgGs aus einem gesunden Spenderpool zeigten eine schwache Bindung an ADAMTS13, inhibierten aber nicht dessen Aktivität. Eine auf dem statischen FRETS-VWF73 Aktivitätstest beruhende Inhibitortestung wies den TTP Antikörpern eine neutralisierende spezifische Aktivität von 0.1-0.5 BU/µg zu. In einem neu etablierten fluiddynamischen ADAMTS13 Aktivitätstest zeigten dieselben TTP Antikörper jedoch überraschenderweise eine abweichende Beeinträchtigung der Aktivität. Anti-ADAMTS13 Antikörper könnten daher in vivo Eigenschaften aufweisen, welche mit den in statischen Tests gemessenen Inhibitor-Konzentrationen nicht übereinstimmen. Studien zur Epitopkartierung bestätigten die polyklonale Natur der isolierten anti-ADAMTS13 Antikörper und ermöglichten Einsicht in deren lineare Epitopprofile. Interessanterweise hatten die aus dem gesunden Spenderpool gereinigten IgGs einige lineare Epitope mit jenen aus TTP Patienten gemein. Dies lässt vermuten, dass die in gesunden Personen detektierten, nicht inhibierenden anti-ADAMTS13 Antikörper die Vorstufe von hochaffinen und pathogenen IgG Antikörpern in erworbener TTP darstellen. Die Arbeit liefert neue Erkenntnisse über die Entwicklung inhibitorischer Antikörper in erworbener TTP.

Betreuer: Rüker Florian

1. Berater: