BOKU - Universität für Bodenkultur Wien - Forschungsinformationssystem
Gewählte Dissertation:
Carmen Giefing
(2010):
Characterization of streptococcal antigens that induce protective immune responses.
Dissertation - Institut für Angewandte Mikrobiologie (IAM),
BOKU-Universität für Bodenkultur,
pp 257.
UB BOKU
obvsg
- Abstract:
- Trotz der Verfügbarkeit effektiver Antibiotika und Polysaccharid-Impfstoffe bleibt Streptococcus pneumoniae mit mehr als 1.5 Mio Todesopfern pro Jahr ein gefährlicher Pathogen. Daher setzten wir uns das Ziel konservierte Strukturen auf seiner Oberfläche zu identifizieren um einen Serotyp-unabhängigen Impfstoff zu entwickeln. In einem speziellen Screening-Verfahren konnten wir das ANTIGENom von S. pneumoniae entschlüsseln. Nach einer umfassenden in vitro und in vivo Validierung kristallisierten sich PcsB und StkP als die viel-versprechendsten Kandidaten heraus: Die Aminosäuresequenz dieser Proteine ist hoch konserviert und beide schützen gegen unterschiedlichste Pneumokokken-Stämme im Tiermodell. In Gendeletions-Studien beobachteten wir, dass beide Proteine wichtig für Vermehrung und Morphologie sind. StkP co-lokalisiert mit der bakteriellen Zellteilungsmaschinerie und phosphoryliert FtsZ. Aufgrund dieser Daten und seiner Regulierung verschiedener Proteinen glauben wir, dass StkP eine wichtige Signalübertragungskomponente in der Zellteilung ist. Wir zeigen, dass PcsB - trotz seiner Bedeutung für die Morphologie - nicht essentiell für die bakterielle Viabilität ist und sein Fehlen teilweise durch die erhöhte Expression zweier LysM Proteine kompensiert wird. PcsB bindet Peptidoglycan über seine C-terminale CHAP Domäne. Basierend auf seiner Lokalisation am Zellpol und seiner Protein-Interaktionen vermuten wir, dass PcsB die Peptidoglycan Mikrostruktur gemeinsam mit einem noch unbekannten Co-Faktor verändert und damit die Lokalisation anderer Hydrolasen bestimmt. Bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten ist eine prophylaktische Impfung das Mittel der Wahl. In Situationen, in denen eine sofortige Schutzwirkung erforderlich ist, versucht man alternative Therapien zu entwickeln. Erste Daten zur Wirksamkeit monoklonaler Antikörper gerichtet gegen unsere Impfstoff-Antigene sind vielversprechend und werden in zukünftigen Studien weiterverfolgt. Wir haben einen Impfstoff bestehend aus PcsB, StkP und PsaA entwickelt, dessen Sicherheit und Immunogenität erfolgreich in einer ersten klinischen Studie im Menschen bestätigt wurde. Dieser neuartige Impfstoff soll invasive Pneumokokken Erkrankungen vor allem in älteren Menschen und Kindern eliminieren.