Synthese von Donorsubstraten der 4-Amino-4-desoxy-L-arabinose Transferasen
Abstract
Viele Gram-negative Bakterien verfügen über effiziente Abwehrmechanismen gegenüber dem Immunsystem der jeweiligen Wirtsorganismen. Grundlegende Funktionen übt in diesem Zusammenhang die äußere Membran der bakteriellen Zellwand aus, die zahlreiche negativ geladene Substituenten in Form von Säure- bzw. Phosphathältigen Kohlenhydratstrukturen aufweist. Diese Barrierewirkung der bakteriellen Zellmembran wird jedoch insbesondere durch entgegengesetzt (positiv) geladene Eiweißverbindungen (Peptide) des angeborenen Immunsystems überwunden, wogegen sich viele Bakterien wiederum durch Einbau positiv geladener Aminozucker wie Aminoarabinose schützen und somit resistent werden. Von besonderer Bedeutung sind diese Membranmodifikationen in den pflanzenpathogenen Burkholderien, die landwirtschaftlich genutzt werden, aber in den letzten Jahren zunehmend Bedeutung als Humanpathogene erlangt haben. Die Besiedlung der Lunge mit Burkholderia cepacia führt zum drastischen Verfall der Lungenfunktion und in Form des „Cepacia-Syndroms“ zu einem letalen Verlauf der Infektion. Die Multiresistenz vieler klinischer Isolate gegen die meisten gängigen Antibiotika ist eine weitere Besonderheit von Burkholderien. Die Enzyme, welche die Aminoarabinose auf das bakterielle Lipopolysaccharid übertragen sind noch sehr unvollständig charakterisiert, ebenso die an der Biosynthese beteiligten Enzyme die in mehreren Schritten die Aktivierung der Aminoarabinose in Form langkettiger Zuckerphosphat-Lipide als Substrat bewirken. Nachdem diese Verbindungen nur in sehr geringen Mengen aus natürlichen Quellen isolierbar sind, sollen durch chemische Synthese die nativen Substrate und eine Reihe von Fluoreszenz-markierten Derivaten hergestellt werden. Mit den Syntheseprodukten sollte auch zu klären sein, ob ein oder zwei unterschiedliche Enzyme die Aminoarabinose übertragen. Die zentralen Syntheseschritte sollen zunächst an kürzeren, einfachen Lipiden etabliert und in der Folge auf die komplexen lang-kettigen Lipide (Heptaprenol und Undekaprenol mit 35 bzw. 55 Kohlenstoffatomen) übertragen werden. Darüber hinaus sind auch Kohlenstoffverknüpfte Derivate (C-Phosphonate und monofluorierte C-Phosphonate) geplant, die den Aminoarabinose-Transfer blockieren sollen und damit die Wirksamkeit der antimikrobiellen Peptide wiederherstellen könnten. In Kooperation mit Miguel Valvano (Queens University Belfast, UK), der über langjährige Forschungserfahrung in der Mikrobiologie und Genetik von Burkholderien verfügt, sollen die in Wien synthetisierten Verbindungen getestet werden. Geeignete Inhibitoren und Substrate sollen in der Folge in Bindungsstudien (Kernresonanzspektroskopie, Röntgenkristallographie) eingesetzt werden. Insgesamt ist ein wesentlicher Beitrag zum Verständnis der Übertragung von Phospholipid-Zuckern auf die bakteriellen Akzeptorsubstrate mit weitreichenden Implikationen in der künftigen Therapie von multiresistenten Burkholderien und anderen Gram-negativen Pathogenen zu erwarten.
Lipopolysaccharid Synthese Aminoarabinose Glykosyltransferase Glykophospholipid
Publikationen
Synthesis towards donor substrates of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases
Autoren: Olagnon, C; Kerner, L; Kosma, P. Jahr: 2017
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferase inhibitors
Autoren: Kerner, L; Olagnon, C; Kosma, P. Jahr: 2018
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of donor substrates of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases
Autoren: Olagnon, C; Kerner, L; Valvano, M. A; Kosma, P. Jahr: 2018
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of donor substrates of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases
Autoren: Olagnon, S., Kerner, L., Valvano, M. A., Kosma, P. Jahr: 2018
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Investigation of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases from Gram-negative bacteria involved in antibiotic resistance
Autoren: Olagnon, C; Feras, JM; Grünwald-Gruber, C; Altmann, F; Kerner, L; Valvano, MA, Kosma, P. Jahr: 2019
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose C-phosphonate esters as transferase inhibitors
Autoren: Kerner, L; Olagnon, C; Kosma, P. Jahr: 2019
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis and biological studies of phospho-lipid linked donor substrates for L-Ara4N transferases involved in Gram-negative bacterial antibiotic resistance
Autoren: Olagnon, C. Jahr: 2019
Dissertation
Mitarbeiter*innen
Paul Kosma
Univ.-Prof. i.R. Dipl.-Ing. Dr.techn. Paul Kosma
paul.kosma@boku.ac.at
Tel: +43 1 47654-77355
Projektleiter*in
01.03.2016 - 31.07.2019
BOKU Partner
Externe Partner
Queens University Belfast
Prof. Miguel Valvano
Partner