Synthese bakterieller Mimetika der HIV-1 gp120 Glykan-Epitope
Abstract
Trotz der Fortschritte in der Entwicklung antiviraler Wirkstoffe stellt die Bekämpfung der weltweiten Pandemie - hervorgerufen durch das humane Immunodeficieny Virus (HIV-1) - eine große Herausforderung dar. Die Entwicklung von breit-schützenden und neutralisierenden Antikörpern wird vor allem durch die viralen Gegenstrategien im Immungeschehen erschwert. Die dicht gepackte Anordnung von Mannose-Ketten im Glykoprotein gp120 auf den viralen Hüllproteinen kann dennoch als „Achillesferse“ für die Erkennung durch Antikörper genutzt werden. Eine überschaubare Anzahl von Antikörpern gegen gp120 wurde inzwischen entwickelt, die sehr spezifische Bindungsbereiche erkennen. Die große strukturelle Ähnlichkeit der Mannose-Glykane mit humanen Glykoprotein-Glykanen führt jedoch zu einer niedrigen Immunogenität und einer geringen Bindungsaffinität der viralen Kohlenhydratepitope. Vor kurzem wurde ein dem gp120 verwandtes Glykan in der Kernregion des bakteriellen Lipopolysaccharids des Gram-negativen Bodenbakteriums Rhizobium radiobacter gefunden. In ersten Testexperimenten konnte gezeigt werden, dass diese Glykane mit niedriger Affinität an HIV-Antikörper gebunden werden. Strukturdaten eines gp120 Liganden und dem bakteriellen Glykan im Komplex mit zwei monoklonalen anti-HIV Antikörpern zeigten jedoch das Potential für zusätzliche Bindungsinteraktionen mit den bakteriellen Mannoseketten auf. Darüber hinaus sollten die bakterien-spezifischen Kohlenhydrate als körperfremde Antigene zu einer verstärkten Immunantwort und einer verminderten Autoreaktivität führen. Zwei Hypothesen sollen im Rahmen des Projekts geklärt werden: Können neue modifizierte bakterielle HIV-ähnliche Glykane die viralen gp120 Epitope nachbilden und werden diese Glykane besser von monoklonalen anti-HIV Antikörpern gebunden sowie zur Erzeugung neutralisierender Antikörper genutzt werden? Das Projekt beinhaltet somit die chemische Synthese dieser Oligosaccharide bis zur Größe von Undekasacchariden als modifizierte und Ketten-verlängerte gp120 Mimetika basierend auf der Kombination der strukturell konservierten bakteriellen Lipopolysaccharid-Komponente mit zwei viralen Oligomannose-Ketten. Als Kontroll-Glykane werden die Mannose-Glykane auch ohne den bakteriellen Kohlenhydrat-Anteil hergestellt werden. Die Liganden werden mit funktionellen Spacergruppen ausgestattet um diese mit Biotin sowie kovalent mit Proteinen zu verknüpfen und nachfolgend die Bindung an HIV-spezifische monoklonale Antikörper zu testen. Darüber hinaus werden die Liganden in große Clustermoleküle überführt, um auf Grund der multiplen Präsentation der Epitope eine wesentlich gesteigerte Bindungsaffinität zu gewährleisten. NMR Studien sind geplant, die detaillierten Einblick in die Wechselwirkung der HIV-Antikörper mit den Liganden ermöglichen sollten. Immunchemische Studien erfolgen gemeinsam mit Dr. Kunert am Department für Biotechnologie (BOKU) und mit Dr. Pantophlet der Simon Fraser Universität in Kanada. Sollten die Bindungsstudien erfolgreich verlaufen, können künftig Immunisierungen mit den Neoglykokonjugaten erfolgen um damit gegebenenfalls breit kreuz-reagierende und neutralisierende Antikörper zu erzeugen. Das Projekt sollte daher substanziell zu neuen Zugängen in der anti-HIV Impfstoffentwicklung beitragen, und /oder zu Kombinationstherapien beitragen und einen erheblichen Impakt auf die Strategie des Anti-AIDS Immunogen-Designs erzielen.
Human immunodeficiency virus Glykan Oligosaccharide Lipopolysaccharid Antikörper
Publikationen
Synthesis towards bacterial mimetics of HIV-1 gp120 glycans
Autoren: Trattnig, N., Farcet, J. B., Pantophlet, R., Kosma, P. Jahr: 2015
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of bacterial mimetics of HIV-1 gp120 glycans
Autoren: Trattnig, N; Pantophlet, R; Mayrhofer, P; Kunert, R; Kosma, P. Jahr: 2016
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of Kdo oligomers using 3-iodo-Kdo fluoride donors
Autoren: Pokorny, B; Gritsch, P; Kosma, P. Jahr: 2016
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Recent advances in Kdo-glycoside formation
Autoren: Kosma, P. Jahr: 2017
Originalbeitrag in Sammelwerk
Multigram synthesis of a bacterial mimetic GlcNAc disaccharide
Autoren: Christler, A. Jahr: 2016
Diplomarbeit / Masterarbeit
Synthesis and vaccine potential of novel oligomannosides against HIV-1
Autoren: Trattnig, N; Pantophlet, R; Mayrhofer, P; Kunert, R; Kosma, P. Jahr: 2017
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis and vaccine potential of novel oligomannosides against HIV-1
Autoren: Trattnig, N; Pantophlet, R; Mayrhofer, P; Kunert, R; Kosma, P. Jahr: 2017
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis and vaccine potential of novel oligomannosides against HIV-1
Autoren: Trattnig, N; Pantophlet, R; Mayrhofer, P; Kunert, R, Kosma, P. Jahr: 2017
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
3-Azidopropyl 2 acetamido-2-deoxy-alpha-D-glucopyranoside
Autoren: Farcet, J.-B; Christler, A; Kosma, P; Herczeg, M. Jahr: 2017
Originalbeitrag in Sammelwerk
Bacterial higher-carbon sugars- key compounds in immune recognition
Autoren: Kosma, P Jahr: 2018
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis and vaccine potential of bacterial mimetics against HIV-1
Autoren: Trattnig, N; Farcet, J.-B; Gritsch, P; Christler, A; Pantophlet, R; Kosma, P. Jahr: 2018
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
From an agrobacterial LPS structure to neutralizing anti-HIV neoglycoconjugates
Autoren: Kosma, P. Jahr: 2018
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of an HIV-1 related undecasaccharide containing an oligomannosidic heptasaccharide and a bacterial Kdo-Lipid A backbone
Autoren: Trattnig, N, Blaukopf, M; Pantophlet, R; Kosma, P. Jahr: 2019
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of HIV-protective oligomannoside immunogens
Autoren: Cattin, M; Pantophlet, R; Kosma, P. Jahr: 2019
PUBLIZIERTER Beitrag für wissenschaftliche Veranstaltung
Synthesis of allyl alpha-(1-2)-linked alpha mannobioside from a common 1,2-orthoester precursor
Autoren: Trattnig, N; Kosma, P; Cheallaigh, N Jahr: 2021
Originalbeitrag in Sammelwerk
Synthetic Neoglycoconjugates of Hepta- and Nonamannoside Ligands for Eliciting Oligomannose-Specific HIV-1-Neutralizing Antibodies.
Autoren: Cattin, M; Bruxelle, JF; Ng, K; Blaukopf, M; Pantophlet, R; Kosma, P; Jahr: 2022
Originalbeitrag in Fachzeitschrift
Mitarbeiter*innen
Paul Kosma
Univ.-Prof. i.R. Dipl.-Ing. Dr.techn. Paul Kosma
paul.kosma@boku.ac.at
Tel: +43 1 47654-77355
Projektleiter*in
01.08.2014 - 31.03.2018
Philipp Gritsch
Dipl.-Ing. Dr.rer.nat. Philipp Gritsch
Projektmitarbeiter*in
01.08.2014 - 31.03.2018
Nino Trattnig
Dr. Nino Trattnig
nino.trattnig@boku.ac.at
Projektmitarbeiter*in
01.08.2014 - 31.03.2018