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Synthese von Donorsubstraten der 4-Amino-4-desoxy-L-arabinose Transferasen

Projektleitung
Kosma Paul, Projektleiter/in
Laufzeit:
01.03.2016-31.07.2019
Programm:
Einzelprojekte
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Projektpartner
Queens University Belfast, 97 Lisburn Road, BT97BL Belfast, Irland.
Kontaktperson: Prof. Miguel Valvano;
Funktion des Projektpartners: Partner
Mitarbeiter/innen
Olagnon Charlotte, Projektmitarbeiter/in
Beteiligte BOKU-Organisationseinheiten
Institut für Organische Chemie (DCH/OC)
Gefördert durch
Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) , Sensengasse 1, 1090 Wien, Österreich
Abstract
Viele Gram-negative Bakterien verfügen über effiziente Abwehrmechanismen gegenüber dem Immunsystem der jeweiligen Wirtsorganismen. Grundlegende Funktionen übt in diesem Zusammenhang die äußere Membran der bakteriellen Zellwand aus, die zahlreiche negativ geladene Substituenten in Form von Säure- bzw. Phosphathältigen Kohlenhydratstrukturen aufweist. Diese Barrierewirkung der bakteriellen Zellmembran wird jedoch insbesondere durch entgegengesetzt (positiv) geladene Eiweißverbindungen (Peptide) des angeborenen Immunsystems überwunden, wogegen sich viele Bakterien wiederum durch Einbau positiv geladener Aminozucker wie Aminoarabinose schützen und somit resistent werden.
Von besonderer Bedeutung sind diese Membranmodifikationen in den pflanzenpathogenen Burkholderien, die landwirtschaftlich genutzt werden, aber in den letzten Jahren zunehmend Bedeutung als Humanpathogene erlangt haben. Die Besiedlung der Lunge mit Burkholderia cepacia führt zum drastischen Verfall der Lungenfunktion und in Form des „Cepacia-Syndroms“ zu einem letalen Verlauf der Infektion. Die Multiresistenz vieler klinischer Isolate gegen die meisten gängigen Antibiotika ist eine weitere Besonderheit von Burkholderien.
Die Enzyme, welche die Aminoarabinose auf das bakterielle Lipopolysaccharid übertragen sind noch sehr unvollständig charakterisiert, ebenso die an der Biosynthese beteiligten Enzyme die in mehreren Schritten die Aktivierung der Aminoarabinose in Form langkettiger Zuckerphosphat-Lipide als Substrat bewirken. Nachdem diese Verbindungen nur in sehr geringen Mengen aus natürlichen Quellen isolierbar sind, sollen durch chemische Synthese die nativen Substrate und eine Reihe von Fluoreszenz-markierten Derivaten hergestellt werden. Mit den Syntheseprodukten sollte auch zu klären sein, ob ein oder zwei unterschiedliche Enzyme die Aminoarabinose übertragen.
Die zentralen Syntheseschritte sollen zunächst an kürzeren, einfachen Lipiden etabliert und in der Folge auf die komplexen lang-kettigen Lipide (Heptaprenol und Undekaprenol mit 35 bzw. 55 Kohlenstoffatomen) übertragen werden. Darüber hinaus sind auch Kohlenstoffverknüpfte Derivate (C-Phosphonate und monofluorierte C-Phosphonate) geplant, die den Aminoarabinose-Transfer blockieren sollen und damit die Wirksamkeit der antimikrobiellen Peptide wiederherstellen könnten. In Kooperation mit Miguel Valvano (Queens University Belfast, UK), der über langjährige Forschungserfahrung in der Mikrobiologie und Genetik von Burkholderien verfügt, sollen die in Wien synthetisierten Verbindungen getestet werden. Geeignete Inhibitoren und Substrate sollen in der Folge in Bindungsstudien (Kernresonanzspektroskopie, Röntgenkristallographie) eingesetzt werden.
Insgesamt ist ein wesentlicher Beitrag zum Verständnis der Übertragung von Phospholipid-Zuckern auf die bakteriellen Akzeptorsubstrate mit weitreichenden Implikationen in der künftigen Therapie von multiresistenten Burkholderien und anderen Gram-negativen Pathogenen zu erwarten.
Schlagworte
Organische Chemie; Medizinische Mikrobiologie;
Aminoarabinose; Glykophospholipid; Glykosyltransferase; Lipopolysaccharid; Synthese;
Publikationen

Kosma, P. (2019): Endbericht FWF Projekt P28826_N28.

FWF, 15

Kerner, L; Olagnon, C; Kosma, P. (2019): Synthesis of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose C-phosphonate esters as transferase inhibitors. [Poster]
[Eurocarb 20, Leiden, June 30-July 04]

In: Overkleeft, J; Codee, H. (EDS), Book of Abstracts, P110 FullText

Olagnon, C; Feras, JM; Grünwald-Gruber, C; Altmann, F; Kerner, L; Valvano, MA, Kosma, P. (2019): Investigation of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases from Gram-negative bacteria involved in antibiotic resistance.
[Eurocarb 20, Leiden, June 30-July 04]

In: Overkleeft, H; Codee, J. (EDS), Book of Abstracts, OL10.1.3 FullText

Kerner, L; Olagnon, C; Kosma, P. (2018): Synthesis of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferase inhibitors. [Poster]
[29th International Carbohydrate Symposium, Lisbon, 14.07.2018 - 19.07.2018]

In: A. Rauter (ED), Book of Abstracts, P-S100 FullText

Olagnon, C; Kerner, L; Valvano, M. A; Kosma, P. (2018): Synthesis of donor substrates of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases. [Poster]
[29th International Carbohydrate Symposium, Lisbon, 14.07.2018 - 19.07.2018]

In: A. Rauter (ED), Book of Abstracts, P-GD6 FullText

Olagnon, S., Kerner, L., Valvano, M. A., Kosma, P. (2018): Synthesis of donor substrates of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases.
[8th Baltic Meeting on Microbial Carbohydrates, Dublin, 09.09.2018 - 12.09.2018]

In: S. Oscarson, P. Murphy (EDS.), Book of abstracts, OL7

Olagnon, C; Kerner, L; Kosma, P. (2017): Synthesis towards donor substrates of 4-amino-4-deoxy-L-arabinose transferases. [Poster]
[19th European Carbohydrate Symposium, Barcelona, Spain, 02.07.2017 - 06.07.2017]

In: Planas, A. (Ed.), Book of Abstracts, P 347

Vorträge
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