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The impact of glycosylation on immune checkpoint inhibitors

Projektleitung
De Vitoria Pereira Alexandra, Projektleiter/in
Laufzeit:
01.04.2022-30.09.2025
Programm:
Einzelprojekte
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Mitarbeiter*innen
Beteiligte BOKU-Organisationseinheiten
Institut für Pflanzenbiotechnologie und Zellbiologie
Gefördert durch
Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) , Sensengasse 1, 1090 Wien, Österreich
Abstract
Weiterer Forschungskontext
Der Rezeptor für den programmierten Zelltod 1 (PD-1) und sein Ligand, der programmierte Zelltod-Ligand 1 (PD-L1), sind Immun-Checkpoint-Proteine, die das Immunsystem regulieren. Unter physiologischen Bedingungen führt ihr Zusammenspiel zu einer Unterdrückung des T-Zell-Immunsystems. Krebszellen können diesen Weg jedoch umgehen, indem sie PD-L1 exprimieren, um der Immunerkennung zu entgehen. Immuntherapien, die auf die PD-1/PD-L1-Achse abzielen, stellen einen wichtigen Durchbruch in der Krebsbehandlung dar. Mehrere PD-1- und PD-L1-Antikörper sind bereits von der FDA zugelassen. Ihre Wirksamkeit ist jedoch unbeständig und kaum vorhersehbar, weshalb die Entwicklung von PD-1/PD-L1-Inhibitoren, die keine Antikörper sind, vorangetrieben wird. PD-1 und PD-L1 sind stark glykosylierte Proteine, doch die Rolle spezifischer Glykane bei ihrer Interaktion ist nur unzureichend bekannt. Studien über die Auswirkungen der Glykosylierung haben sich auf experimentelle Studien mit Glyko-(Null)-Mutanten konzentriert. Außerdem gibt es keine Berichte über die Auswirkungen der Glykosylierung auf Antikörper, deren Wirkungsweise eine Rezeptorblockade ist und keine ADCC- oder CDC-Aktivität erfordern sollte. Es besteht eindeutig eine Wissenslücke zwischen unserem derzeitigen Verständnis der Immunregulation und der Frage, wie diese manipuliert werden kann, um die klinische Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien bei Krebs zu verbessern.
Zielsetzung und Methoden
Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, das System der transienten Expression in N. benthamiana und seine Eignung für das Glyco-Engineering zu nutzen, um Immun-Checkpoint-Proteine und Antikörper mit definierten und homogenen humanähnlichen Glykanen herzustellen. Diese werden verwendet, um den funktionellen Einfluss von Glykanen auf die PD-1/PD-L1-Interaktion zu bestimmen. Darüber hinaus werden die durch Glyco-Engineering hergestellten pflanzlichen Proteine in vitro auf ihre Bindungsaffinität und Effektor-Funktionen untersucht. Wir erwarten, dass wir glykanoptimierte Proteine identifizieren können, die als Lockvogel-/Fangmoleküle fungieren können, um die Bindung von PD-L1 in Tumorzellen an PD-1 in T-Zellen zu hemmen.
Grad der Originalität
Eine eingehende Analyse der Rolle der Glykosylierung bei PD-L1/PD-1-Wechselwirkungen liegt noch nicht vor. Studien über die funktionelle Aktivität von glykooptimierten Proteinen werden wahrscheinlich wichtige Erkenntnisse über glykanabhängige Wechselwirkungen liefern, die bei therapeutischen Anwendungen in der Krebsbehandlung helfen werden. Diese Forschung stellt einen vielversprechenden neuen und schnellen Weg zur Herstellung und Validierung therapeutischer rekombinanter Proteine dar, der die Zeit bis zum Erreichen bedeutender klinischer und experimenteller Fortschritte in der Krebsimmuntherapie verkürzen kann.
Die wichtigsten beteiligten Forscher
Alexandra Castilho, die über 27 Jahre Erfahrung in der Molekulargenetik und Zellbiologie und 18 Jahre auf dem Gebiet der pflanzlichen N-Glykosylierung verfügt, wird für die Durchführung des Projekts in enger Zusammenarbeit mit Experten auf den Gebieten Glykoproteomik (Johannes Stadlmann), pflanzliches Molecular Farming (Lukas Mach und Waranyoo Phoolcharoen), Immunologie (Peter Steinberger) und Glykosylierung in der Krebstherapie (Celso Reis) verantwortlich sein.
Schlagworte
Genetik; Glykobiologie; Molekularbiologie; Medizinische Molekularbiologie; Biopharming;
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