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Adjuvant, mimicry and booster requirements for shepherding the development of neutralizing antibodies to the high-mannose patch on HIV-1

Projektleitung
Kosma Paul, Projektleiter/in
Laufzeit:
15.10.2022-31.07.2024
Programm:
NIH - Subaward (SFU)
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Projektpartner*innen
Simon Fraser University, Dept. Health Sciences, 8888 University Drive, V5A1S6 Burnaby, Kanada.
Kontaktperson: Ralph Pantophlet;
Funktion des Projektpartners: Koordinator
Mitarbeiter*innen
Beteiligte BOKU-Organisationseinheiten
Institut für Organische Chemie (DCH/OC)
Gefördert durch
Simon Fraser University, 888 University Drive, Burnaby, Kanada
Abstract
Das Spike Protein von HIV-1 ist mit einem Cluster von oligomannosidischen Glykanen versehen die neutralisierende Antikörpern (bnAbs) induzieren können. Während sich solche nAbs in einigen HIV-infizierten Personen autonom entwickeln können, sind alle Versuche derartige schützenden Antikörper durch Immunisierung zu generieren bisher gescheitert.
Die methodischen Ansätze dazu basierten auf der Herstellung von oligomannosidischen Clustern, die an Trägerproteine gekoppelt wurden. Die Schwierigkeit, damit neutralisierende Antikörper zu erzeugen, liegt vor allem an der Immuntoleranz gegenüber diesen körpereigenen Kohlenhydrat-Strukturen.
Im Projekt wird nunmehr versucht durch Verwendung von oligomannosidischen Mimetika diese Toleranzmechanismen auszuschalten und die Kohlenhydratantigene in einem "fremden" Milieu zu präsentieren um die Bildung von kreuz-reaktiven Antikörpern zu stimulieren. Im Vorprojekt konnte gezeigt werden dass entsprechende CRM197-konjugate mit hoher Avidität von einigen Oligomannose-spezifischen Antikörpern sowie auch von deren Keimbahnvarianten und von rekombinanten HIV-1 SOSIP Trimeren gebunden wurden. Für diese Aktivitäten ist jedoch der Zusatz von einem TLR4-stimulierenden Th1-Adjuvans (GLA-SE) erforderlich. Im Projekt sollen diese Arbeiten mit dem Schwerpunkt auf weitere Kohlenhydratmimetika und optimierten Immunisierungsexperimenten mit neuen Adjuvantien weiter vertieft werden. Die Ergebnisse sollten die Basis für künftige präklinische Studien liefern und einen Beitrag für neue HIV-Vakzinstrategien leisten.
Schlagworte
Organische Chemie; Medizinische Biotechnologie;
Adjuvans; Glykokonjugat; Human Immunodeficiency Virus; Synthese; Vakzin;
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